延熙元年，后主下诏给蒋琬说：“贼寇的祸难还没消除，曹叡骄横凶狠，辽东三郡苦于他的残暴虐待，于是相互联合，和他离心离德。曹叡大规模征发徭役，还让他们互相攻打。从前秦朝灭亡，是陈胜、吴广首先发难，现在出现这种变故，这是天赐的时机。你要整治军备，统领各路军队驻守汉中，等吴国有所行动，就东西形成掎角之势，趁机利用这个空隙。” 又命令蒋琬开设府署，第二年加授他为大司马。
东曹掾杨戏向来性情简略，蒋琬和他说话，他有时不回应。有人想在蒋琬面前说杨戏的坏话：“您和杨戏说话他却不应答，杨戏对上级傲慢，不也太过分了吗！” 蒋琬说：“人心不同，就像人的面貌各不相同；表面顺从背后却有不同意见，这是古人所告诫的。杨戏要是想称赞我是对的，那就不是他的本心；要是想反对我的话，又会显露出我的过错，所以他才沉默不语，这正是杨戏直率的地方啊。”
另外，督农杨敏曾经诋毁蒋琬说：“做事糊涂，实在比不上前人。” 有人把这话告诉了蒋琬，主管官员请求追究杨敏的罪责，蒋琬说：“我确实比不上前人，没什么可追究的。” 主管官员又坚持要追问，想知道杨敏说的 “糊涂” 是什么情况。蒋琬说：“如果我真的比不上前人，那做事就不符合道理，做事不符合道理，就是糊涂了，又有什么可问的呢？” 后来杨敏因事被关进监狱，大家还担心他一定会被处死，蒋琬却没有偏袒或反对，杨敏最终得以免除重罪。蒋琬的好恶都合乎道义，都像这样。
蒋琬觉得，从前诸葛亮多次出兵秦川，可那里道路艰险，运输粮草困难，最终也没能成功，不如改走水路向东进军。于是他下令大量建造船只，打算从汉水、沔水出发，袭击魏兴、上庸。可偏偏这时候，他的旧病接连发作，计划没能按时施行。而且大臣们也都议论纷纷，说要是进攻失利，撤退的路太难走，这可不是长久之计。
后主就派尚书令费祎、中监军姜维等人去传达旨意，商议对策。蒋琬接受命令后，上奏说：“铲除贼寇、消除灾难，这是我的职责。自从我奉命驻守汉中，已经过去六年了。我本来就能力不足，又加上身患重病，谋划的事情没能成功，日夜都为此忧虑不安。如今魏国占据九州之地，根基稳固，势力蔓延，要想平定他们可不容易。要是咱们和东吴联手，形成首尾夹击之势，就算不能很快达成目标，至少也能分割他们的土地，逐步蚕食，先打掉他们的羽翼。可东吴那边一次次拖延约定，总不能果断出兵，这让我辗转难眠，饭都吃不下。
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